DNA Testen

De Vereniging de Nederlandse Schapendoes krijgt regelmatig vragen over diverse beschikbare DNA testen bij verschillende laboratoria. Genetische testen voor huisdieren, er komen er dagelijks velen bij. Honderdduizenden dieren worden getest door hun baasjes, die dat doen uit liefde en zorg voor hun huisdier.

Maar veel van deze testen zijn rasspecifiek en worden niettemin voor alle rassen aangeboden. Veel van deze testen zijn gebaseerd op kleine studies met weinig numeriek bewijs, en de nauwkeurigheid is vaak niet gevalideerd. Ook de zekerheid dat de testen voor alle hondenrassen gelden is niet gevalideerd.

Veel dierenartsen weten onvoldoende over dit soort testen en kunnen daarom bezorgde eigenaren niet goed adviseren. Dat is begrijpelijk; een dierenarts is geen geneticus. Maar het is daarom wél zorgelijk dat genetische testen zo’n enorme vlucht lijken te nemen.

Het bestuur en de Fac van de VNS onderschrijven het standpunt van de Scientific Committee van de Nordic Kennel Union (NKU/VK). Zij hebben een helder statement over DNA testen gepubliceerd, en wij delen dit hierbij:

Informatie en beleid van het Wetenschappelijk Comité van de Nordic Kennel Unie (NKU/VK) met betrekking tot het gebruik van genetische tests in de hondenfokkerij

De beschikbaarheid van genetische tests voor verschillende ziekten bij honden is de laatste jaren sterk toegenomen. Voor fokkers en hondenbezitters is het nut en de nauwkeurigheid van deze tests vaak moeilijk in te schatten. Hoewel DNA-tests nieuwe mogelijkheden bieden als instrument voor het fokken, brengen ze ook nieuwe vragen en uitdagingen met zich mee. Het feit dat een genetische test beschikbaar is voor een ziekte in een ras betekent niet automatisch dat de test nauwkeurig is of geschikt is om te gebruiken als basis voor fokbeslissingen.

Het Wetenschappelijk Comité van de Nordic Kennel Unie (NKU/VK) wil benadrukken dat genetische tests bij honden met gezond verstand en voorzichtigheid moeten worden gebruikt. De volgende punten moeten dienen als richtlijn voor fokkers en hondenbezitters in de Scandinavische landen met betrekking tot het gebruik van genetische tests.

Genetische tests – mogelijkheden en uitdagingen

De sequencing van het hondengenoom in 2005 markeerde het begin van een snelle ontwikkeling van genetische tests voor verschillende aandoeningen bij honden. Vandaag de dag leveren laboratoria wereldwijd DNA-tests voor tal van ziekten, maar ook voor kleuren en enkele andere kenmerken.

Een genetische test kan worden uitgevoerd op elk moment tijdens het leven van de hond, en hoeft slechts een keer te worden gedaan, omdat het resultaat niet zal veranderen in de tijd. Genetische tests voor aandoeningen die worden veroorzaakt door een enkele mutatie, d.w.z. autosomaal recessieve ziekten, maken het mogelijk om te beoordelen of een hond naar verwachting klinisch wordt aangetast door een specifieke ziekte, voordat de symptomen zijn verschenen. Men kan ook zien of de hond de ziektemutatie draagt (d.w.z. een heterozygote drager is), en dus waarschijnlijk het ziekte-allel op zijn nakomelingen zal overdragen. Deze kennis is met name van belang voor ziekten die moeilijk te diagnosticeren zijn, laat in het leven ontstaan en/of van groot klinisch belang zijn in het betreffende ras of de betreffende rassen.

De beschikbaarheid van genetische tests maakt een verbeterde selectie tegen verschillende ziekten mogelijk. Dankzij deze nieuwe technologie kunnen honden die vermoedelijk drager zijn van ziekte-allelen worden getest en hoeven zij niet op onzekere gronden te worden uitgesloten van de fokkerij. Dragers kunnen zelfs worden gebruikt voor de fokkerij, als ze worden gedekt door een hond die vrij is van de ziektemutatie. Bovendien lopen twee dragers geen risico om per ongeluk te worden gedekt, waardoor getroffen nakomelingen worden vermeden. Genetische tests kunnen dierenartsen ook helpen bij het diagnosticeren van verschillende ziekten.

Tot nu toe klinkt het goed. Er zijn echter veel verzwarende omstandigheden die vragen om bedachtzaamheid en in sommige gevallen scepsis. Niet alle aangeboden genetische testen kunnen als betrouwbaar en/of geschikt worden beschouwd om in een fokprogramma te worden geïmplementeerd. Het gebruik van een DNA-test die niet nauwkeurig of toepasbaar is in een ras kan ertoe leiden dat potentiële fokdieren ten onrechte worden uitgesloten. Of erger nog, een hond kan ten onrechte als vrij van een ziektemutatie worden beoordeeld.

Er zijn verschillende mogelijke redenen waarom een genetische test niet betrouwbaar of toepasbaar is. De genetische achtergrond van de ziekte kan complexer zijn dan door de test wordt beschouwd of gedetecteerd (bv. met bijkomende genen en/of omgevingsfactoren), wat kan leiden tot een discrepantie tussen het genotype (het testresultaat) en het fenotype (de klinische status) van een hond. Bovendien kan de test voor een of enkele rassen worden gevalideerd, maar niet voor andere rassen. De test kan ook irrelevant zijn in de zin dat de ziekte niet voorkomt, of zeer zeldzaam is, in het betreffende ras. Het toepassen van een test die irrelevant of onnauwkeurig is, kan ertoe leiden dat de aandacht wordt afgeleid van belangrijkere zaken met betrekking tot gezondheid en welzijn.

NKU/VK wil benadrukken dat het belang van een genetische test moet worden beoordeeld in relatie tot andere aspecten, zoals andere ziekten, die deel uitmaken van het fokdoel voor een specifiek ras. Anders bestaat het risico dat er te veel aandacht wordt besteed aan aandoeningen die gemakkelijk te “meten” en te registreren zijn. Het is daarom van groot belang dat in de algemene fokstrategie van elk ras duidelijk wordt aangegeven welke prioriteiten in de fokkerij moeten worden gesteld met betrekking tot alle kenmerken die in het fokdoel zijn opgenomen. De algemene gezondheidstoestand van de honden en de duurzaamheid op lange termijn met betrekking tot genetische variatie zijn belangrijke componenten in deze prioriteitstelling.

Niet het antwoord op alles

Voor veel erfelijke ziekten kunnen dezelfde of soortgelijke klinische symptomen worden veroorzaakt door diverse mutaties. Met andere woorden, de genetische achtergrond van wat normaal gesproken als dezelfde ziekte wordt beschouwd, kan verschillen. Dit kan voorkomen binnen een ras of over verschillende rassen heen. Zo kunnen er bijvoorbeeld genetische verschillen zijn tussen populaties van hetzelfde ras in verschillende landen.

Moleculaire genetische studies van verschillende ziekten bij honden richten zich meestal op één of enkele rassen. Wanneer de bevinding van een mutatie moet worden uitgevoerd op andere rassen dan die in de oorspronkelijke studie, zijn de resultaten vaak teleurstellend. De mutatie die een bepaalde ziekte bij het ene ras veroorzaakt, heeft niet noodzakelijkerwijs hetzelfde effect bij een ander ras. Zo is de oogziekte progressieve netvliesatrofie (PRA) een verzamelnaam voor verschillende vormen van netvliesatrofie, veroorzaakt door diverse mutaties. In sommige rassen, bijvoorbeeld de Golden Retriever, komen binnen dezelfde populatie verschillende vormen van PRA voor. Het kan bijvoorbeeld zijn dat een hond die vrij is van de ene PRA-mutatie, drager is van of getroffen wordt door een andere vorm van PRA.

Het valideren van genetische tests is een complexe taak. Niet alleen eigenaren en fokkers, maar ook fokadviesmedewerkers en professionals kunnen moeite hebben met het vinden en interpreteren van wetenschappelijke informatie die nodig is om te beoordelen of een test al dan niet als betrouwbaar en nuttig kan worden beschouwd. Er zijn op dit moment geen regels om te voorkomen dat laboratoria tests op de markt brengen met weinig of geen bewijs van werkzaamheid of nauwkeurigheid. In veel gevallen is meer en betere informatie van de leveranciers van de tests nodig en moet deze worden geëist. Bovendien zou de internationale hondengemeenschap extra inspanningen moeten leveren om hondenfokkers en -eigenaren in dit opzicht te ondersteunen.

NKU/VK wil benadrukken dat een hond met klinische symptomen van een ernstige ziekte niet gebruikt mag worden voor de fokkerij, ongeacht het genetische testresultaat. De klinische gezondheidsstatus van de hond is in die zin altijd superieur aan de genetische status.

Bovendien ziet NKU/VK de noodzaak in van verdere inspanningen van de internationale hondengemeenschap om hondenfokkers en -eigenaren te ondersteunen met betrekking tot validatie en begeleiding bij het gebruik van genetische testen.

De erfelijkheid kan onduidelijk zijn

Veel van de aangeboden genetische tests zijn voor ziekten die op een eenvoudige autosomaal recessieve manier worden geërfd. Dit betekent dat de ziekte wordt veroorzaakt door een enkele mutatie, die in een homozygoot genotype (bij overerving van beide ouders) klinische symptomen van de ziekte zal veroorzaken. Genetische tests voor autosomaal recessieve aandoeningen zullen honden classificeren als vrij, drager of aangedaan. Een hond die als vrij is geclassificeerd vererft de ziekte niet van beide ouders. Hij zal dus niet worden beïnvloed door deze specifieke mutatie en er is geen risico op het doorgeven van de mutatie aan zijn nakomelingen. Een dragerhond heeft de mutatie van een van zijn ouders geërfd, dus is heterozygoot voor de mutatie. Deze hond zal zelf niet klinisch aangedaan zijn, maar kan de mutatie wel doorgeven aan zijn nakomelingen. Een genetisch aangetaste hond is homozygoot voor de mutatie en zal waarschijnlijk in de loop van de tijd klinische symptomen van de ziekte ontwikkelen.

Dankzij DNA-tests voor autosomaal recessieve aandoeningen is het mogelijk om dragerhonden te gebruiken in de fokkerij, mits ze gedekt zijn door een hond die vrij is van de mutatie. Dit vereist natuurlijk dat de test gevalideerd en nauwkeurig is. Om de prevalentie van de mutatie in de loop van de tijd te verminderen, dienen draaghonden voorzichtig te worden gebruikt in de fokkerij.

Desalniettemin hebben veel van de meest voorkomende ziekten bij honden een complexere genetische achtergrond, die beïnvloed wordt door verschillende genen en door de effecten op het milieu. Voor deze ziekten is de genetische achtergrond niet volledig begrepen. Hoewel één of meerdere mutaties met een groot effect op een complexe ziekte kunnen worden gevonden, zijn er ook andere modificerende genen en/of omgevingsfactoren die het fenotype beïnvloeden. Dit maakt het ingewikkelder om genetische tests voor kwantitatieve ziekten aan te bieden en te interpreteren.

Wanneer er een test bestaat voor een complex kenmerk, kan de mutatie (of mutaties) waarvoor wordt getest een verhoogd risico voor een specifieke aandoening inhouden; het is echter vaak niet duidelijk hoe hoog het risico op een klinische ziekte is. Verre van alle genetisch gemanipuleerde honden zullen klinische symptomen ontwikkelen. Bovendien geeft de test geen informatie over welke andere genetische risicofactoren de hond kan dragen, of in hoeverre ook omgevingsfactoren van invloed zijn op het fenotype.

Voor sommige van de genetische testen die gebaseerd zijn op mutaties die van invloed zijn op een kwantitatieve ziekte, of een ziekte met een ongedefinieerde vererving, is de zogenaamde penetrantie slechts 2-5%. Dit betekent dat een hond met de specifieke mutatie slechts een risico van 2-5% heeft op het vertonen van klinische symptomen van de ziekte.

In sommige gevallen is aangetoond dat ziekten waarvan aanvankelijk werd gedacht dat ze op een eenvoudige autosomaal recessieve manier werden vererfd, een complexere genetische achtergrond hebben.

Als fokker of hondeneigenaar kan het moeilijk zijn om informatie te vinden over de vererving van een specifieke ziekte of om te beoordelen of een genetische test voldoende gevalideerd is of niet. De informatie op de laboratoriumpagina kan een leidraad zijn. Als de vererving wordt beschreven als een onvolledige penetratie, of als het testresultaat voor genetisch aangetaste honden een verhoogd risico op ziekte zou impliceren, is voorzichtigheid geboden en wordt nader onderzoek, alvorens de test te gebruiken, aanbevolen.

Een duidelijk risico bij genetische tests voor ziekten waarbij de vererving nog niet volledig is begrepen, is dat potentiële fokdieren worden uitgesloten op basis van onzekere gronden, of dat de test individuen die vrij zijn van een ziekte waarvoor ze andere genetische risicofactoren zouden kunnen hebben, verkeerdelijk categoriseert. Bovendien kan de genenpool ernstig verkleind zijn als het geteste risico-allel frequent in de populatie voorkomt.

De algemene aanpak van NKU/VK is om het gebruik van genetische tests af te raden voor aandoeningen waarbij de vererving onduidelijk is. Tests voor ziekten die door vele genen worden beïnvloed, mogen alleen worden toegepast in gevallen waarin op basis van wetenschappelijke publicaties is vastgesteld dat de mutatie of mutaties een significant en welomschreven risico op ziekte met zich meebrengen, en op voorwaarde dat de aandoening klinisch relevant is voor het betreffende ras.

Combinatietesten voor verschillende ziekten

Een relatief nieuw fenomeen op de markt voor DNA-tests is het aanbieden van multi- of combinatietesten voor een grote verscheidenheid aan mutaties. Verschillende genetische testen voor verschillende ziekten en andere kenmerken worden gecombineerd in één testpakket, en dit wordt aangeboden aan fokgroepen of in sommige gevallen aan alle rassen. Zo krijgt de eigenaar of fokker genotyperesultaten voor hun hond voor wel een dozijn tot meer dan honderd verschillende mutaties.

Dit lijkt misschien een handige en kostenefficiënte manier om de meeste informatie over de genetische make-up van de hond te krijgen. Echter, de resultaten van deze multi-testen zijn vaak moeilijk te interpreteren en van een beperkte waarde, of zelfs misleidend, voor de fokkerij. Het moet worden benadrukt dat fokkers en eigenaren van dekreuen rekening moeten houden met het testresultaat in de fokkerij, zelfs als sommige van de opgenomen mutaties niet voldoende zijn gevalideerd of niet relevant zijn voor het betreffende ras. Daarom kunnen onnauwkeurige testresultaten of genotype-informatie voor irrelevante aandoeningen negatieve gevolgen hebben voor de genenpool en de ontwikkeling van andere kenmerken in het fokdoel. Bij sommige rassen, met name bij numeriek kleine populaties, kan het gebruik van deze multitests ernstige problemen opleveren bij het vinden van honden die overeenkomen met het genotype van alle opgenomen mutaties.

In het licht van het bovenstaande is NKU/VK terughoudend in het bevorderen van het gebruik van multi-test- en combinatietestpakketten die momenteel beschikbaar zijn. Dit standpunt is gebaseerd op de tekortkomingen in validatie en/of relevantie voor sommige van de mutaties in deze pakketten, evenals de mogelijke negatieve gevolgen voor het algemene fokdoel die een onkritisch gebruik van genetische tests waarschijnlijk zal veroorzaken. In plaats daarvan beveelt NKU/VK fokkers en hondeneigenaren aan om de specifieke mutatie(s) die relevant zijn voor het huidige ras te testen, mits deze testen worden gevalideerd.

Bovendien wil NKU/VK het belang benadrukken van fokkers en/of hondenbezitters die het nut en de nauwkeurigheid van een genetische test zorgvuldig evalueren voordat deze wordt uitgevoerd. Gebruik alleen tests die goed geëvalueerd zijn en voor aandoeningen die van klinische relevantie zijn in het ras. Geen enkele hond, of ander levend wezen, is volledig vrij van ziektemutaties. Onkritisch gebruik van DNA-tests kan in het ergste geval resulteren in negatieve effecten op de gezondheid en de genenpool van het ras. Neem contact op met uw rasvereniging voor meer informatie als u twijfelt.

Algemeen beleid met betrekking tot de toepassing van genetische tests in de hondenfokkerij

Op basis van bovenstaande informatie wil het Wetenschappelijk Comité van de Nordic Kennelunie (NKU/VK) de volgende algemene verklaring afleggen over de toepassing van genetische tests in de hondenfokkerij:

Genetische tests zijn een uitstekend instrument in de fokkerij voor een betere gezondheid van de hond, op voorwaarde dat de tests betrouwbaar en relevant zijn en dat ze verstandig worden gebruikt. Fokkers en hondeneigenaren dienen de voordelen en gevolgen van een genetische test zorgvuldig te evalueren voordat deze wordt toegepast. Een eenzijdige of overdreven aandacht voor de resultaten van een DNA-test kan leiden tot een verhoogd risico dat andere belangrijke aandoeningen of kenmerken over het hoofd worden gezien. Het Wetenschappelijk Comité van de NKU wil benadrukken dat het fokprogramma gebaseerd moet zijn op de prevalentie en de ernst van verschillende gezondheidskwesties, in plaats van op de beschikbaarheid van genetische tests. Als een ziekte geen klinisch probleem vormt in het ras en/of de aangeboden DNA-test niet gevalideerd of accuraat is, kan men beter afzien van het testen van de hond. Anders bestaat er een duidelijk risico om potentiële fokdieren uit te sluiten en zo de genetische variatie te verminderen, op basis van onzekere of valse gronden. Het is belangrijk om in gedachten te houden dat het fokken van honden over veel meer gaat dan over specifieke ziekten en dat genetische tests, ook al zijn het er vandaag de dag veel, niet het hele plaatje geven.

Sofia Malm, namens NKU/VK